La historia sigue el curioso viaje de transformación de Rango (Johnny Depp), un camaleón que vive protegido como una mascota familiar común, mientras se enfrenta a una importante crisis de identidad. Después de todo, ¿a qué puedes aspirar cuando tu único objetivo en la vida es camuflarte? Cuando Rango accidentalmente termina en el arenoso y peligroso pueblo llamado Dirt, poblado por las criaturas más astutas y caprichosa del desierto, el lagarto menos valiente descubre de repente la oportunidad de destacar.

Acogido satisfactoriamente como la última esperanza del pueblo, el nuevo sheriff Rango se verá obligado a desempeñar su nuevo papel, hasta que, después de vivir varias situaciones de acción endiabladas y encuentros con personajes extravagantes, Rango comienza a convertirse en el héroe que sólo una vez pretendió ser.