Mientras protege a su pueblo de un furioso dios-verraco, el joven guerrero Ashitaka se aflige con una maldición mortal. Para encontrar la cura que salvará su vida, viaja a las profundidades sagradas del reino del Gran Bosque, donde se encuentra con San (la princesa Mononoke), una niña criada por lobos. No pasa mucho tiempo antes de que Ashitaka se encuentre atrapado en medio de una batalla entre los humanos que exploran el mineral de hierro y los habitantes del bosque. Debe convocar a los poderes espirituales y todo su coraje para evitar que el hombre y la naturaleza se destruyan unos a otros.