Armando Álvarez (Will Ferrell) ha trabajado y vivido toda su vida en el rancho de su padre en México. Mientras el rancho atraviesa dificultades económicas, el hermano pequeño de Armando, Raúl (Diego Luna), se presenta con su prometida Sonia (Génesis Rodríguez). Parece que el éxito de Raúl como empresario a nivel internacional va a suponer el fin de los problemas del rancho, ya que se compromete a pagar las deudas del rancho de su padre. Pero cuando Armando se enamora de Sonia y se descubre que los negocios de Raúl se alejan bastante de la legalidad, ambos se ven inmersos en una guerra con el señor de la droga más temido de México, el poderoso Onza (Gael García Bernal).

- 'Casa de mi padre' debe su título a una canción escrita por Andrew Steele y Patrick Pérez e interpretada para la película por Christina Aguilera