Los mutantes siguen luchando contra una sociedad que les teme y no confía en ellos. Su causa es aún más desesperada tras una increíble ofensiva en manos de un desconocido agresor con extraordinarias habilidades. Todos los indicios señalan que ha sido obra de ellos. El sorprendente ataque renueva el clamor de los políticos, y el pueblo en general, a favor de un decreto con el que se cree un registro de mutantes. Al frente del movimiento antimutantes se encuentra William Stryker, un antiguo comandante del ejército y científico, del que se rumorea que hace experimentos con mutantes, el cual comienza una ofensiva militar a gran escala sobre la mansión de Xavier y su Escuela para Jóvenes Superdotados. Dos generaciones de X-Men unen sus fuerzas con un más que improbable aliado para combatir una nueva amenaza, esta vez humana.