La historia empieza cuando Llewelyn Moss (Josh Brolin) encuentra una camioneta rodeada por varios hombres muertos. En la parte trasera hay un cargamento de heroína y dos millones de dólares. Cuando Moss coge el dinero, provoca una reacción en cadena de violencia, que la ley, representada por el desilusionado sheriff Bell (Tommy Lee Jones), no consigue detener. Mientras Moss intenta huir de sus perseguidores, especialmente del misterioso cerebro de la operación ( Javier Bardem) que se juega las vidas de otros a cara o cruz, la película pone al descubierto la delincuencia en Estados Unidos y amplía su significado hasta incluir temas tan antiguos como la Biblia y tan contemporáneos y sangrientos como los titulares de esta mañana.