Después de declararse a su novia, Zooey Rice (Rashida Jones), Peter Klaven (Paul Rudd), un exitoso agente inmobiliario de Los Ángeles, se da cuenta de que, al contrario que su novia, que llama inmediatamente a sus mejores amigas para contarles la noticia, él no tiene amigos íntimos: de hecho, no tiene ningún amigo. Tras pasar años siendo un mujeriego concentrado en las relaciones románticas, Peter se da cuenta de que su carencia de amigos preocupa a Zooey, así que se embarca en una precipitada búsqueda para encontrar a un amigo que haga de padrino en su boda. Bajo la guía de su hermano, Robbie (Andy Samberg), un entrenador personal que es gay y que parece saber bastantes cosas de los hombres, Peter se lanza a una serie de ‘citas con hombres’ desastrosas y, de una manera bastante incidental, se tropieza con Sydney Fife (Jason Segel), un soltero carismático que merodea por las casas en busca de comida gratis y de divorciadas solitarias. Peter se siente intrigado por Sydney, y los dos hombres traban una amistad que le enseña a Peter algo que nunca había experimentado, el verdadero significado de la amistad masculina, pero que también amenaza a su relación con Zooey, obligándole a tomar algunas decisiones difíciles.